Stort CAR-T-nybrud: DLBCL-patienter får adgang til behandling i tredje linje

Medicinrådet har skiftet kurs, og anbefaler nu CAR-T-celleterapien Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) til patienter med diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) og primært mediastinalt storcellet B-cellelymfom (PMBCL), som har tilbagefald efter to eller flere behandlingslinjer. 

Tilbage i 2019 afviste Medicinrådet axi-cel med henvisning til, at prisen ikke stod mål med, hvad patienterne fik ud af behandlingen. Men den vurdering står altså ikke længere til troende. Det glæder Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG). For patienterne har virkelig manglet effektive behandlinger i tredje linje. 

”Det er en rigtig glædelig nyhed. Anbefalingen betyder, at der ikke længere er store huller i vores behandlingsalgoritme i forhold til andre europæiske lande. Tidligere har vi kun haft tilladelse til at give CAR-T til en lille gruppe patienter med tidlige relaps efter første linje, men nu har alle relaps-patienter faktisk rigtig god mulighed for at få CAR-T på et eller andet tidspunkt i forløbet – hvis behovet skulle opstå. Jeg er meget glad og tilfreds," siger han. 

Anbefalingen af axi-cel bryder med en ellers ret konsistent afvisning af behandlinger til patienter med tilbagefald eller refraktær DLBCL. De seneste 20 år har patienter med tilbagefald efter DLBCL således fået adgang til axi-cel i anden linje, men ellers er samtlige andre behandlinger blevet afvist. 

”Vi har manglet effektive tilbud til patienter, som ikke responderer på kemoterapi. Opfyldte de ikke kriterierne for CAR-T i anden linje, var der ingen gode standardmuligheder i Danmark, hvis autolog transplantation (transplantation med patientens egne stamceller, red.) ikke medførte varig sygdomsfravær,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Med den nye anbefaling kan vi begynde at tilrettelægge optimale forløb for den enkelte patient. Vi behøver ikke længere være bange for, at vores patienter får deres første relaps efter 15 måneder – og derfor aldrig kan få CAR-T på en godkendt rutineindikation. De patienter kan vi nu med ro i maven give højdosis behandling i anden linje, og så kan vi – hvis de får relaps igen – tilbyde CAR-T i tredje linje, hvor vi også ved, at en betydelig andel helbredes af behandlingen” siger han. 

Ikke for alle

Medicinrådet estimerer, at cirka 30 patienter med DLBCL om året vil få brug for tredjelinjebehandling. I anbefalingen opstiller rådet ikke klare kriterier for, hvilke af de 30, der bør tilbydes axi-cel. 

Derved adskiller tredjelinje-indikationen sig markant fra indikationen i anden linje, hvor kriterierne for at tilbyde axi-cel er meget skarpskårne. Tarec Christoffer El-Galaly forestiller sig imidlertid ikke, at axi-cel bliver en behandling, som tilbydes til alle DLBCL-patienter efter andet tilbagefald.

”CAR-T er en potentielt toksisk behandling, og patienterne skal derfor være i rimelig god almen tilstand for at kunne tåle den. Så det vil fortsat ikke være det rigtige valg for alle. For nogle patienter vil risikoen for alvorlige – måske dødelige – bivirkninger være for stor,” siger han og fortæller, at erfaring dog viser, at der er i Danmark er en grundighed og omhyggelighed med at udvælge de patienter, som er egnede til CAR-T.

Tarec Christoffer El-Galaly mener som udgangspunkt heller ikke, at patienter med DLBCL, som har modtaget axi-cel i anden linje, er potentielle kandidater til CAR-T-celleterapi i tredje linje. 

”De studier, som har undersøgt CAR-T i tredje linje, har ikke inkluderet patienter, som tidligere har modtaget CAR-T. Så evidensen mangler, og det vil derfor ikke være en oplagt strategi i Danmark, før vi ved meget mere om sådanne forløb,” siger han.  

Meget bedre evidens

Hvorfor Medicinrådet nu har ændret kurs i forhold til en anbefaling af axi-cel, skyldes formentlig, at de er blevet præsenteret for ny og opdateret viden om behandlingens effekt.

Medicinrådets anbefaling baserer sig primært på data fra fase I/II-studiet ZUMA-1, og da rådet i 2019 afslog at anbefale axi-cel var blandt andet data for den samlede overlevelse (OS) ikke modne. I forbindelse med revurderingen har firmaet bag axi-cel indsendt opdaterede data fra studiet, og det har efter alt at dømme været afgørende for udfaldet, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Femårsdata fra ZUMA-1 viser, at der er patienter, som tilsyneladende bliver kureret med axi-cel – og respons er varigt hos en del patienter. Og så spiller den generelle udvikling inden for lymfom nok også ind. CAR-T er helt tydeligt blevet en integreret del af behandlingen af DLBCL, og vi har efterhånden mange data på forløb uden for de kliniske studier. Så totalt set har vi i dag meget bedre evidens for effekt, end vi havde i 2019.” 

Adgang i nabolandene

I både USA og Europa har CAR-T-celleterapi været godkendt i anden og tredje linje til DLBCL (og PMBCL) i efterhånden en del år. Det gælder også i vores nabolande. I Sverige har axi-cel således været godkendt som standard til DLBCL i tredje linje siden 2019, mens behandlingen blev indført i Norge i 2022.

Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital, har tidligere fortalt til Hæmatologisk Tidsskrift, at danske lymfomlæger aktuelt er ved at lægge sidste hånd på en artikel, der sammenligner danske og svenske overlevelsesdata for DLBCL. Studiet er endnu ikke publiceret, men Christian Bjørn Poulsen oplyser, at man i de svenske data kan se en betydelig forbedring i overlevelse hos yngre DLBCL-patienter i tiden efter, at Rådet för nya terapier (NT-rådet) indførte axi-cel i tredje linje. Samme forbedring kan ikke genfindes i de danske data.

“Hvorvidt vi nu ser tilsvarende løft i den danske overlevelse må tiden vise. Studiet indikerer, at der kan være en sammenhæng mellem ny medicin og overlevelse, men man kan ikke konkludere, om der er en kausal sammenhæng. Men det er bestemt interessant og nærliggende at tænke, at der er en sammenhæng,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Også et nej tak

På rådsmødet onsdag revurderede Medicinrådet også CAR-T-celleterapien Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) til patienter med DLBCL efter andet tilbagefald. Tisa-cel er ligesom axi-cel et CD19-rettet CAR-T-produkt. I den sag endte rådet imidlertid med at holde fast i afslaget fra 2019.

Tarec Christoffer El-Galaly begræder dog ikke, at det kun var ét ud af to CAR-T-produkter, der fik Medicinrådets anbefaling i tredje linje.

”(…)På Dansk Lymfom Gruppes vegne kan jeg sige, at vi havde ønsket os én CAR-T-mulighed i tredje linje, og vi er ikke skuffede over, at vi ikke får mulighed for at bruge flere produkter – så længe der er et tilbud til patienterne,” siger han.