CLL-overlevelsen er løftet markant de senere år

De senere år har patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) fået adgang til mange effektive behandlinger, der har løftet overlevelsen og forbedret livskvaliteten. Men der mangler fortsat viden om balancen mellem effekt og bivirkninger ved de nye behandlinger. 

Er det bedst at starte med en kombinationsbehandling med tre lægemidler (en triplet) til højrisikopatienter med CLL? Eller skal man starte med en behandling med to lægemidler (en dublet), og så tilpasse behandlingen efter den enkelte patients risikoprofil og respons? 

Det var nogle af de spørgsmål, der blev diskuteret på det seneste årsmøde afholdt af det europæiske hæmatologiske selskab EHA i juni. Og netop diskussionen om tripletter versus dubletter, er et af de emner, der fylder meget i debatten om, hvordan de mange nye behandlinger til CLL anvendes bedst.  

Mange effektive behandlinger

”I dag har vi adgang til mange effektive behandlinger, så for de fleste patienter er det ikke et spørgsmål om, hvorvidt de kan opnå sygdomskontrol, men om, hvor længe de kan holdes sygdomsfrie. Dén udvikling afføder et dilemma, der handler om balancen mellem bivirkninger og effekt – og den balance er vi ikke kloge nok på i dag. Slet ikke,” siger Carsten Utoft Niemann, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet.

Han mener, at der er brug for solide forskningsdata, hvis behandlingen af patienter med CLL fortsat skal forbedres:

”Ellers kommer vi til at famle lidt i blinde, når vi skal beslutte, hvilke patienter, der har gavn af de enkelte behandlinger,” siger han.   

Afklaring og forvirring

Kliniske studier har i de seneste år slået fast, at målrettede behandlinger er mere effektive end kemoimmunterapi for de fleste CLL-patienter. Men de har samtidig affødt en lang række nye spørgsmål.

”Studierne har gjort os meget klogere, men vi mangler stadig studiedata og redskaber til at forstå og afklare, hvordan vi vælger den bedste behandling til den enkelte patient,” siger Carsten Utoft Niemann.

Blandt andet har studiet GAIA CLL13 undersøgt effekten af forskellige målrettede behandlinger med både dubletter og tripletter sammenlignet med kemoimmunterapi. Resultatet var, at de målrettede behandlinger generelt var mere effektive. De bedste resultater sås blandt de patienter, der blev behandlet med triplet-kombinationen, men det var samtidig også disse patienter, som fik flest bivirkninger. 

I et andet studie - CLL2-GIVe – undersøgte man en triplet-kombination hos højrisiko CLL-patienter med del(17p) og/eller TP53-mutation. Her var resultatet også, at behandlingen havde god effekt, men patienterne fik over tid tilbagefald og var ikke i sygdomsfri lige så længe, som patienter uden højrisikosygdom.

”Resultaterne viser, at det ikke bare er løsningen at bruge tripletter upfront. Det giver helt sikkert mening for nogle patienter, men vi kan ikke – med de data vi har tilgængelige i dag – udpege, hvem disse patienter er. Og vi har for nuværende heller ikke tilstrækkelige data til at konkludere, om nogle triplet-kombinationer er mindre bivirkningstunge end andre,” siger Carsten Utoft Niemann.

Mangler viden om behandling af tilbagefald 

Puslespillet handler dog ikke kun om at finde ud af, hvilken behandling, patienter med CLL skal have først. Det er også vigtigt at blive klogere på, hvordan man bedst behandler dem, der får tilbagefald. Et studie (CLL-14), der undersøgte langtidseffekten af en kombinationsbehandling, viste nemlig skuffende resultater, idet en stor andel af patienterne fik sene tilbagefald. 

”Vi havde sat vores lid til, at vi ville begynde at få dubletter og tripletter, der kunne føre til klinisk helbredelse af nogle patienter, men det lader det ikke til. Det betyder, at vi skal fokusere endnu mere på sekventielle behandlinger og finde måder at tilpasse behandlingerne, når patienterne får de sene tilbagefald,” siger Carsten Utoft Niemann og fortæller, at der mangler mere forskning for at få svar på, hvordan og hvornår tilbagefald skal behandles. Der findes ellers flere studier, som giver fingerpeg om svarene, men data er for sparsomme til at konkludere noget, lyder det:

”Det er så vigtigt, at vi får indsamlet den slags data og samlet dem i fælles databaser, så vi kan begynde at udtale os evidensbaseret om de her spørgsmål,” siger Carsten Utoft Niemann, der er medforfatter til de opdaterede retningslinjer for behandling af CLL, som laves af ESMO – European Society for Medical Oncology. 

MRD-guidet behandling er første skridt 

På den korte bane er løsningen at gøre brug af MRD-guidet behandling, vurderer Carsten Utoft Niemann. Det betyder, at man løbende måler MRD – minimal restsygdom - hos patienten, og hvis det ikke kan måles, stoppes behandlingen, mens man fortsætter eller intensiverer behandlingen, hvis restsygdom fortsat er detekterbar. På den måde kan man minimere udviklingen af bivirkninger hos nogle patienter. Den samme metode testes også i førstelinjebehandlinger. 

”Vi har på nuværende tidspunkt ikke de data, der skal til for på forhånd at kunne prædiktere, hvilke patienter, der har gavn af hvilken behandling. Og så længe vi ikke har det, så er det oplagt at følge patienterne med MRD-målinger og tilrettelægge behandlingen herefter,” siger Carsten Utoft Niemann. 

Han peger dog på, at der er flere udfordringer ved at bruge MRD-guidet behandling. Blandt andet kan det være svært at få kommercielle lægemiddelfirmaer med på at udvikle mere komplekse behandlinger, der hele tiden skal justeres, forklarer han. 

”Vi har fået lov til at teste strategien i CLL18-studiet, men med det krav fra firmaet, at vi kun må teste, om behandlingen skal forlænges – ikke forkortes. Det er et dilemma. Hvis vi skal komme skridtet videre, så kræver det, at vi kan få forskningen finansieret af andre end de kommercielle firmaer, så vi også kan teste om kortere behandlingsvarighed med mulighed for at gentage behandlingen er mere skånsom og lige så effektiv som længere behandling,” siger Carsten Utoft Niemann.

Mere åben konkurrence 

På den lange bane skal løsningen findes i at samle så meget viden fra kliniske studier som muligt, mener han. For kun på den måde kan der sikres tilstrækkelig solid evidens til, at de mange behandlingsmuligheder kan tilpasses og anvendes til størst gavn for den enkelte patient. 

”Vi er nødt til at sikre en lovgivning, der fremmer adgangen til sundhedsdata på tværs af studier og lande. Og her har vi selv sagt en kæmpe udfordring – for det har vist sig vanskeligt både at beskytte patienternes og de kommercielle firmaers interesser. Men det er vejen frem, så der skal findes en løsning,” siger Carsten Utoft Niemann. 

Han mener, at de offentlige-private samarbejder skal styrkes, og så skal der gøres op med forestillingen om, at man som forsker eller anden aktør i sundhedsvæsenet ejer de forskningsdata, man har indsamlet. 

”Vi skal have en mere åben konkurrence, hvor data er tilgængelig for dem, der ønsker at anvende dem til at forske i. Og de forskere, der laver den bedste forskning, kan så publicere den. Vi begynder så småt at udvikle og få adgang til platforme, hvor data samles, og hvor det er muligt at teste hypoteser uden, at de individuelle patientdata frigives. Det bør være standarden for, hvordan man lægger kliniske data ud i fremtiden,” siger han.

Patienter skal involveres mere 

Formand for LyLe, Rita O. Christensen, glæder sig også overordnet over, at der er sket så meget inden for behandling af CLL, men hun er enig med Carsten Utoft Niemann i, at der er behov for langt mere indsamling af viden om effekt og bivirkninger: 

”Det er rigtig godt, at der sker noget på området, for det har stået stille i mange, mange år. Men vi har brug for at indsamle meget mere data, og det kan kun gå for langsomt. Desværre har vi det bare med at holde data for os selv her i Danmark,” siger Rita O. Christensen, der samtidig mener, der er behov for i højere grad at involvere dem, det hele handler om, nemlig patienterne selv: 

”Som patientforening vil vi gerne involveres mere for vi har jo al erfaringen. Og så burde man mere aktivt bruge PRO-oplysninger, som kan gøre lægerne klogere på, om behandlingerne virker som forventet, og hvordan de påvirker patienternes livskvalitet,” siger hun om de spørgeskemaer, hvor patienterne svarer på spørgsmål om deres egen helbredstilstand. 

”De giver lægerne vigtig viden direkte fra patientens mund,” slutter formanden over en telefon fra Barcelona, hvor hun skal til CLL-konference.